THEORETICALREVIEW
Postoperativesleepdisruptions:Apotentialcatalystofacutepain?
前言
尽管在疼痛机制的理解和止痛药和麻醉剂的创新发展方面取得了重大进展，但在大约三分之一的外科患者中，急性术后疼痛控制仍然是一项挑战。在名接受术后疼痛治疗的荷兰患者中，患者在手术当天仍有中至重度疼痛，术后4天仍有15%的患者遭受中度至重度疼痛。约2-10%的术后急性疼痛患者可能会转化为慢性疼痛。为了改善术后疼痛的管理，研究发现了几种术后疼痛的潜在预测因素，以及一些术前和心理因素，如疼痛经历、年龄、持续时间、手术时间和先前的慢性睡眠问题。Mamie等人发现，在已知影响术后疼痛的几个因素中，术前慢性睡眠障碍是术后疼痛的最主要决定因素。此外，病人经常遭受手术创伤引起的术后睡眠障碍，一些脑电图研究显示慢波睡眠(SWS)和快速眼动(REM)睡眠时间缩短，睡眠觉醒增加。此外，临床观察表明睡眠和疼痛是双向相互作用的。临床和实验研究表明，睡眠障碍加剧了健康人在几种疼痛条件下的疼痛知觉，而疼痛和类阿片药物的疼痛管理可能会影响睡眠。手术创伤似乎是造成睡眠中断和疼痛知觉改变的主要原因，而睡眠障碍则可能改变疼痛感觉，增强术后疼痛，疼痛和阿片类镇痛药的使用可能会改变睡眠质量和时长。尽管在本综述中已经阐述了手术后睡眠与疼痛之间的双向关系，但我们仍致力于更新有关睡眠障碍在术后疼痛加重中的潜在作用的知识，以帮助发现有严重疼痛风险的患者进行更进一步的疼痛治疗，并促进制定更有效和更安全的疼痛管理方案。
本综述以Medline和Cochrane图书馆截至年5月的文献检索为基础。用于研究手术后睡眠障碍的关键词是“睡眠”与“手术”或“术后”。所有在人类身上进行的研究都是被选中的。用于研究睡眠疼痛相互作用的关键词有：“睡眠不足”、“睡眠不足”、“睡眠碎片化”或与“疼痛”或“镇痛”相关的“睡眠中断”。术后睡眠中断和疼痛的关键词是“睡眠”、“睡眠剥夺”、“睡眠碎裂”或“睡眠中断”，与“疼痛”或“镇痛”、“手术”或“术后”相关。其他纳入标准是适当的统计和方法描述(例如样本大小、睡眠剥夺方案、疼痛测量)。
麻醉和手术后睡眠障碍
术后睡眠障碍经常被报道：有42%的患者在接受骨科、血管和普外科手术后睡眠不佳(前一晚为28%)，23%的患者4天后睡眠仍不理想。值得注意的是，与手术前相比，这些患者的睡眠时间明显缩短。在术后15天，仍有四分之一的患者再次报告睡眠异常，其中24%的患者接受了催眠治疗。来自脑电图研究的数据阐明了手术后睡眠的改变(详见表1)。在术后第一天晚上，睡眠模式可能受到严重干扰，总睡眠时间明显缩短(11项研究中的6项)，SWS持续时间减少(13项研究中有11项)，REM睡眠减少(13项研究中有12项)，这与频繁的睡眠觉醒有关。据报道，在几个病例中，REM睡眠和SWS的干扰几乎完全抑制了SWS和REM睡眠。总的来说，至少41%和19%的患者在手术后至少一个晚上出现了完全的SWS和REM睡眠抑制(13项研究，表1)。术后睡眠改变影响了正常的睡眠模式和相关的睡眠周期节律：病人经常报告说他们白天打盹，有部分人在小睡期间表现出快速眼动睡眠。
睡眠障碍可以持续到术后三到四个晚上和更长的时间：心脏手术长达几周。此后，睡眠总时间和SWS持续时间逐渐恢复到术前水平，几个晚上后，REM睡眠出现反弹。因此，以睡眠碎片化、较短的总睡眠时间、以及SWS和REM睡眠剥夺发生在手术后，快速眼动睡眠反弹在术后几个晚上以后。
睡眠障碍的相关因素
有几个因素可能导致手术后睡眠模式紊乱(图1总结)，包括环境、手术压力、麻醉、心理因素和疼痛。环境通常被认为是一个破坏性因素：医院相关的环境因素，尤其是在重症监护病房（ICU），如噪音、光线、术后不便和卫生保健人员的活动，会导致术后睡眠障碍。ICU病人也会发生睡眠碎片化和SWS和REM睡眠减少，但明显比手术后病人的发生率低，且该单一因素无法解释所有术后睡眠变化。关于外科应激，手术的大小和时间与睡眠障碍有关。尽管手术时间与睡眠障碍发生的持续时间有关，尤其是在心脏外科，但外科创伤似乎是主要的睡眠障碍因素，其潜在机制可能是外科手术引起的内分泌、自主神经和炎症应激反应。手术后释放的主要细胞因子为白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和IL-6，已知这些细胞因子可增加慢波睡眠时间和缩短快速眼动睡眠时间。交感神经过度活动和激素释放(如皮质醇和促肾上腺皮质激素)也会影响睡眠。麻醉也被证明在手术后会产生类似的睡眠障碍模式，包括睡眠碎片化、总睡眠时间缩短以及SWS和REM睡眠剥夺，而不分麻醉技术(全身麻醉还是局部麻醉)。然而，在健康志愿者中，全麻(白天使用异氟醚)对SWS的影响不大，对REM睡眠无影响。因此，在没有手术创伤、住院和术后疼痛的情况下，单独麻醉似乎不会引起手术后睡眠障碍。患者还经常报告疼痛是术后睡眠障碍的主要因素，疼痛以及阿片类药物的使用据报道会扰乱睡眠。睡眠障碍存在巨大的个体间差异，可能是由于年龄、手术时间、手术类型以及个人心理和基因上的脆弱性等因素造成的。术前焦虑、危重和慢性睡眠障碍会使患者容易住院、手术和疼痛。这些因素可能导致睡眠障碍发生的程度和持续时间存在巨大的个体间差异。
睡眠和疼痛的相互作用
疼痛和睡眠之间的关系涉及多个单向或双向的相互作用，其中急慢性疼痛与睡眠障碍有关，而睡眠的紊乱或缩短又会改变疼痛知觉。必须阐明的是，疼痛对睡眠的影响和睡眠对疼痛的影响的双向模型并不是绝对的。一些受试者可能更容易受到这些影响，在某些情况下，睡眠质量是第二天疼痛的更好预测因素。
慢性疼痛常与睡眠障碍有关，包括睡眠连续性和睡眠结构的改变以及白天嗜睡的增加。反过来，慢性疼痛条件下的睡眠质量被认为是第二天疼痛的持续预测指标。这种恶性循环也可以发生在如如纤维肌痛或严重皮肤灼伤等慢性疼痛的病人，尽管并非所有的慢性疼痛症状都是如此。
在一般人群中，最近的流行病学数据也显示了睡眠时间与第二天疼痛频率之间的关系：从睡眠时间相对正常的一晚（6-9h）过渡到睡眠时间少于6小时或超过9小时的一晚与下一天疼痛频率的显著增加有关。此外，当受试者在没有睡眠中断、阶段剥夺或阶段限制的情况下(更多细节见下面一节和表2和表3），REM睡眠时间较长与阈上疼痛测试的疼痛分级较高相关。最近，对原发性失眠患者的疼痛感觉和每日报告的疼痛进行了评估。在热痛和机械痛的作用下，失眠症患者与健康志愿者相比，疼痛阈值降低。他们还经历了更频繁、更剧烈的疼痛，并呈现了一个功能失调的疼痛抑制系统，由扩散伤害抑制控制(Dnic)范式测量，在这个系统中，对主要实验疼痛的感知被内源性疼痛通路激活的平行疼痛刺激所抑制。同样，Roehrs等人发现，延长健康受试者的睡眠时间会增加热痛阈值(降低疼痛敏感性)。
关于疼痛睡眠相互作用（睡眠剥夺及其对睡眠过程或疼痛刺激的影响），Cooperman等人于年对睡眠剥夺及其对疼痛知觉的影响进行了第一次实验研究：在没有统计分析的情况下，他们观察到，完全睡眠剥夺（SD）在6名健康志愿者中引起了较低的疼痛阈值。自这一开创性工作以来，已有几项实验研究探讨了睡眠与疼痛之间的关系。在一个研究中，伤害性刺激被用来干扰实验环境中的睡眠；在另一个研究中，使用睡眠剥夺、限制和中断来探讨睡眠改变对疼痛过程的影响。
自年发表关于睡眠障碍对疼痛过程的影响的文章以来(8项研究)，又对健康志愿者进行了10项进一步的实验研究(见表2）。在不同人群包括重度抑郁症、类风湿关节炎、体型疼痛和胃食管反流，也测试了睡眠中断与疼痛过程的关系。总的来说，大多数结果表明睡眠中断、特定睡眠期剥夺或睡眠连续性障碍改变了疼痛知觉并引起疼痛。这些结果表明，在健康志愿者中，大部分(3项研究中的2项)和部分(7项研究)显示睡眠剥夺可引起与疼痛有关的不适，如僵硬、关节疼痛、背痛和头痛，睡眠恢复则与不适强度降低有关。同样的结果也出现在重度抑郁症、类风湿关节炎和躯体型疼痛等慢性疼痛病人。
然而，关于睡眠剥夺对疼痛知觉的影响的文献中仍存在一些差异，一些研究发现睡眠中断后对疼痛知觉没有显著影响。这些差异可以通过用于改变睡眠的不同方法（总睡眠剥夺、睡眠限制、强迫觉醒或听觉刺激）、评估疼痛感知的方法（热、冷或机械疼痛刺激）和研究设计（有或没有对照组的重复测量和其他复杂设计）以及广泛的个体间差异（例如年龄、性别）来解释。关于部分睡眠剥夺，在阴性研究中，使用SWS期间的听觉刺激(仅在Rechtschaffen和Kales标准化评分的第4阶段)，这不足以剥夺睡眠。强迫觉醒(即受试者每小时醒来20分钟+睡眠期间1小时)，与单纯的睡眠限制相比，表现出更大的诱发疼痛和诱发功能失调的疼痛抑制系统(由dnic测量)的能力。
为了评估疼痛的感觉，已经使用了不同的工具(疼痛阈值和疼痛刺激)来探索睡眠改变是如何影响疼痛过程的。敏感性(疼痛阈值)是最常被测试的指标，机械阈值(8项研究中的4项)和热痛阈值(热刺激或灯泡接触，6项研究中的3项)似乎在睡眠剥夺后下降。最近，在健康受试者中，有两项研究使用热激光刺激显示，在部分或全部睡眠剥夺之后，相同强度的刺激被认为更强烈；最近的一项研究表明，睡眠剥夺导致机械、寒冷和热痛阈值普遍下降，表明睡眠剥夺会引起痛觉过敏。
SWS和REM睡眠在白天疼痛控制中起着特殊的作用。在七项研究中，有三项研究显示特定的SWS剥夺导致机械痛阈值降低，在五项研究中有四项研究显示特定的SWS剥夺导致与疼痛相关的不适。只有少数几项研究涉及REM睡眠剥夺，只有一项(三项研究中)显示热痛阈值降低。虽然只有少数研究聚焦于快速眼动睡眠，但这些不同的结果并不支持特定的睡眠阶段在日间疼痛控制中的作用。此外，Onen等人在实验中剥夺了志愿者的SWS和REM睡眠，发现这两种睡眠阶段剥夺都没有具体效果。此外，Smith等人发现，睡眠连续性中断损害了内源性疼痛抑制功能，增加了与疼痛相关的不适，这种效应在简单的睡眠限制中是没有的。因此，疼痛过程的改变是否是由于特定睡眠期的剥夺或睡眠连续性障碍造成的，目前尚不清楚。
睡眠中断引起的疼痛控制改变的一个可能的解释可能是注意力，这是疼痛体验的重要调节因素。蒂德等人发现，睡眠中断与使自己脱离痛苦刺激的能力明显减弱有关。炎症过程也被认为可以改变疼痛过程。哈克等人表明，炎症介质(IL-6)在长时间的睡眠障碍人群中释放增多，与疼痛相关的不适有关。并且，疼痛是一种感官和情感体验，触发生理和心理反应。因此，疼痛受焦虑和情绪状态的影响。睡眠不足不仅会增加疼痛，还会改变情绪，这是疼痛体验中不可或缺的一部分，尤其是睡眠中断会促进消极情绪状态，比如焦虑，这意味着它间接地加剧了痛苦。
睡眠过程中实验性疼痛引起的睡眠中断：健康受试者和患者的研究
伤害性实验刺激被应用于人类睡眠中，以挑战睡眠中疼痛知觉的特异性，从而产生突然的中枢神经系统反应。根据伤害性刺激(肌肉注射、热刺激或激光刺激)的类型，这些刺激产生脑电图激活(27%-48%发生率)。在健康受试者中，这些伤害性刺激在所有睡眠阶段都会诱发皮层兴奋(图2)。然而，唤醒睡眠阶段2的参与者所需的温度强度必须增加1℃，才能在SWS或REM睡眠期间产生类似的反应。中枢神经系统对睡眠中传递的伤害性刺激的反应是伴随交感神经的兴奋，这种反应改变了自主神经控制下的生理过程。这种交感神经反应比非伤害性刺激高，在所有睡眠阶段都保持，与脑电图的激活密切相关。然而，当伤害性刺激不产生皮层兴奋时，交感神经反应仍保持在较低的水平。
这些研究表明，健康志愿者睡眠中的实验性疼痛会导致睡眠碎裂，其特征是突然激活中枢神经系统，产生脑电图激活，并伴随着心血管和呼吸系统等自主控制下生理参数的变化。
睡眠中断对疼痛过程的影响：动物研究
在动物身上的实验研究显示了更为一致的结果，这些结果表明快速眼动睡眠剥夺会放大动物的疼痛反应，并似乎阻断了镇痛效应。然而，关于动物SWS剥夺的研究不多，无法得出关于SWS干扰或非特异性睡眠中断的潜在影响的结论。因此，观察到的影响可能是由于睡眠连续性的干扰，即从光到深度睡眠和REM超常周期。此外，在动物研究中所使用的技术也可以改变非快速眼动睡眠，并且会对动物造成压力。
睡眠中断和阿片类药物的使用
阿片类药物是治疗术后疼痛的常用止痛药，也会影响睡眠。此外，他们也可能有痛苦的副作用，在术后与肠麻痹或尿储留有关。类阿片药物还可能抑制呼吸，与睡眠呼吸暂停有关。除了上述因素增加睡眠障碍和睡眠中断，同时使用阿片类药物来管理术后疼痛是一个进一步的恶化因素。
重要的是，我们认识到类阿片是减少术后疼痛的有力药物，许多证据支持阿片类药物对睡眠的潜在有害影响。阿片类药物(吗啡和美沙酮)用于健康、无痛志愿者，可减少SWS和REM睡眠时间，并促进觉醒。这种影响似乎是剂量依赖性的：低剂量降低SWS，而高剂量则减少SWS和REM睡眠。然而，类阿片，特别是长效类阿片，也改变了睡眠。这种明显的矛盾表明，阿片的时间和剂量都会干扰生物钟和睡眠过程。因此，睡眠和清醒状态可能会受到疼痛和阿片类药物的临床疼痛管理的影响。在有睡眠障碍风险的病人中，应考虑其他选择，例如非甾体类抗炎药物，这些药物对睡眠的有害影响似乎较小。
事实上，许多外科病人术后都失去了SWS和REM睡眠，这一事实支持了阿片对健康志愿者睡眠影响的观察。尽管如此，克罗宁和他的同事在一项研究中，在10名接受妇科非恶性肿瘤手术的妇女中，无论有没有阿片类药物(芬太尼)，对SWS只有只有轻微的阿片作用影响，而不影响REM睡眠。这些结果应在更大样本的研究中得到证明，这些研究应该选择不同的阿片剂量和类型、不同的时间和不同的手术类型。
术后睡眠中断与疼痛
在一项研究中，Knill等人对行在胆囊切除手术病人进行了多导睡眠图记录，以探讨疼痛与睡眠之间的关系。他们发现当睡眠受到最严重的干扰时，疼痛强度更高(每天晚上用视觉模拟量表(VAS)评估)和需要更高的阿片剂量(夜间)，病人的SWS持续时间缩短，REM睡眠消失，睡眠碎裂。他们还发现，手术后的快速眼动恢复与疼痛消散有关。在一项前瞻性研究中，Beydon等人发现，那些在整形外科、血管外科和普通外科手术患者常因为夜间噪音和疼痛而出现睡眠障碍。
手术前一晚睡眠质量差也被证明会增加术后疼痛的敏感性。Wright等人发现做保守乳腺癌手术患者前一晚的睡眠效率与自我报告的每日疼痛之间的关系：术前一晚睡眠效率较低的患者在手术后一周疼痛的发生率较高。尽管样本较少(n=24)，但这种关系与年龄、种族和围手术期镇痛药的使用等混杂因素(不包括术前焦虑和抑郁等心理因素，因为在单因素分析中它们与术后疼痛无关)无关。Mamie等人发现，在已知影响术后疼痛的几个因素中，以往的慢性睡眠障碍是术后疼痛的最强决定因素，这与年龄、性别、手术类型、全麻、大剂量镇痛药和对术后疼痛的恐惧无关(不包括抑郁，因为在单因素分析中它与术后疼痛无关)。在术后睡眠方面，凯恩和考德威尔-安德鲁斯在一项对92名行外科手术患者和35名对照者的研究中发现，患有睡眠障碍的择期手术患者在术后第二天发生了较高的术后疼痛(与术前焦虑无关)。Büyükyilmaz等人在75例大型骨科手术患者的相关研究中，发现术后第三天早晨病人的疼痛强度与术后第二天晚上的睡眠质量(匹兹堡睡眠质量指数)之间存在显著的相关性。睡眠质量最低的患者每天的疼痛强度也最高。此外，Cremes-Smith等人发现，术后一个月的疼痛和睡眠障碍与术后3个月的功能障碍有关：接受全膝关节置换术的病人中，术后一个月疼痛(关节炎测量量表)和睡眠障碍(匹兹堡睡眠质量指数)发生率较高的患者术后三个月功能障碍(西安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数)的发生率也较高，是除年龄、性别、抑郁和前期的疼痛、睡眠和功能限制之外的独立因素。这些研究进一步支持了术前和术后睡眠障碍导致疼痛控制的改变，并增加了术后疼痛强度。
总结
临床、实验和流行病学数据支持睡眠障碍会加剧疼痛感知并干扰疼痛管理。尽管手术会产生诸如术后疼痛和炎症反应等次要影响，但睡眠障碍可能会增加术后疼痛的强度。根据遗传和心理因素，术后患者的睡眠变化很大，尤其是某些易感人群。疼痛和镇痛药可能会导致睡眠障碍，从而加剧对疼痛的总体感知。临床、实验和流行病学数据一致认为，睡眠不足会破坏疼痛控制和加剧疼痛感知。在研究患者术后疼痛预测因素的队列研究中，睡眠障碍对疼痛控制的影响被低估。还需要进一步的研究来研究睡眠与自发性日痛或阿片类药物消耗与睡眠之间的关系。特别是需要确定睡眠障碍与下一次疼痛和镇痛剂量之间的时间关系，以验证这一假设。更好地理解术后睡眠与疼痛之间的关系，将有助于制定更有效、更安全的疼痛管理方案，特别是对于那些有睡眠障碍和容易发生术后持续慢性疼痛的易感人群。当组织损伤和炎症愈合后(手术后约两个月)疼痛持续存在，以及排除其他疼痛原因时，即可诊断为持续性疼痛。虽然已经确定了一些术后持续疼痛的危险因素，但睡眠障碍现在并没有被纳入易感人群术后持续疼痛的危险因素。这一问题也值得。
作者：张倩
编辑：杨舒婷
审核：刘苏
转自：徐医附院麻醉科
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